ATP 활성 이온 채널 수용체이다.
∘ 말초조직의 신호를 뇌로 전달하는 감각신경에는 신호전달 수용체인
‘P2X3R’ 이 발현되어 있는데 ‘P2X3R’을 통한 신호전달이 과도
하게 활성화되면 신경병증성 통증을 유발하게 된다.
□ 이 점에 착안한 연구팀은 P2X3R의 활성을 저해함으로써 신경병증성
통증을 치료할 수 있는 약물을 개발한다는 목표를 수립하여 트라이아
졸로피리미딘 코어 스켈레톤*을 기반으로 최적화된 화합물의 설계 및
합성을 통해 P2X3R의 활성도를 낮추는 길항제를 개발하는 데 성공했
다.
* 트라이아졸로피리미딘 코어 스켈레톤(Triazolopyrimidine core skeleton): 합성
의 기준이 되는 구조로 이를 이용해 다양한 잔기가 도입된 유도체를 합성한다.
∘ 이 길항제는 55 nM (나노몰) 수준의 매우 낮은 농도에서도 P2X3R의
활성을 강력하게 억제하였고, 다른 P2XR 서브타입*에 비해 P2X3R에
대해 높은 선택성을 보여 미각 상실과 같은 부작용을 낮출 수 있음이
확인되었다.
* P2XR 서브타입(Subtype) : ATP 활성 P2X 이온 채널 수용체들을 말하며, P2X1,
P2X2, P2X2/3, P2X3, P2X4, P2X7 수용체에 대해 활성이 평가되었다.
□ 연구팀은 해당 약물을 신경병증성 통증 동물 모델(SNL-유도 신경병증
성 통증 쥐)의 척수강 안으로 투여했을 때 증가된 통증 역치값과 함께
통증이 완화되는 것을 확인하였고, 최대 65%의 통증 완화 효과를 보였
다.
∘ 특히 연구팀은 저온전자현미경(Cryo-EM)을 통해 해당 약물이 P2X3R
의 알로스테릭 자리*에 선택적으로 결합하고 수용체의 탈민감화 상태*
안정화를 유도하여 P2X3R 활성을 저해하는 결합모드를 확인하였다.
* 알로스테릭 자리(Allosteric site): P2X3R에서 ATP가 결합하는 활성 자리(active
site)가 아닌 부위를 말한다.